Eficacia y efectividad de la combinación de anticuerpos monoclonales REGEN COV (Casirivimab e Imdevimab) en la prevención de COVID-19 / Efficacy and effectiveness of the combination of monoclonal antibodies REGEN COV (Casirivimab and Imdevimab) in the prevention of COVID-19

INTRODUCCIÓN: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019 (2). El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte (3,4). La Organización Mundial de la Salud (OMS) al 29 de junio de 2021 reportó 2.6 millones de casos nuevos en la última semana, con más de 57 mil nuevas muertes reportadas (5). Desde la identificación inicial del SARS-CoV-2, hasta el momento de este reporte, la OMS ha identificado cuatro como variantes cuya patogenicidad es preocupante (Alpha: B.1.1.7, Beta: B.1.351, Gamma: P.1 y Delta: B.1.617.2) y que podrían modificar el curso de la pandemia (6). Casirivimab e Imdevimab son anticuerpos monoclonales tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) humana, ambos se administran en conjunto y que se dirigen contra el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19, ya que se unen a los epítopos no competitivos del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2. La combinación de estos anticuerpos monoclonales, denominada REGEN COV, ha recibido la Autorización de uso de emergencia (EUA) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (7). La presente nota técnica tiene como objetivo describir la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y efectividad de la combinación de los anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN COV) en la prevención de COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática hasta el 10 de setiembre de 2021 en las bases de datos científicas MEDLINE/PubMed, LILACS/Biblioteca virtual en salud (BVS) y L.OVE/Epistemonikos, incluyendo términos en lenguaje natural y lenguaje estructurado (Tesauros) según cada base de datos para el fármaco de interés: "REGEN-COV", "casirivimab", "imdevimab", "REGN10933" y "REGN10987"; "SARS-CoV-2", "COVID-19". Se incluyeron publicaciones de ensayos clínicos o en etapa de pre-impresión (manuscritos no certificados por una revisión por pares) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Se consideraron publicaciones en idioma: inglés, español o portugués. Adicionalmente, se incluyeron estudios de ensayos de neutralización que trataban de la efectividad del fármaco de interés frente a las variantes del SARS-CoV-2. Se excluyeron estudios realizados en animales. La selección de los estudios y extracción de los datos no fue pareada. No se hizo evaluación de riesgo de sesgo de las publicaciones incluidas. RESULTADOS: En la Revisión Rápida N° 04-2021 de UNAGESP, se realizó una búsqueda sistematizada hasta el 28 de junio de 2021 (1); en esta búsqueda se recuperaron 02 reportes correspondientes a las 02 partes de un ensayo clínico aleatorizado del fármaco de interés (Casirivimab e Imdevimab) para la prevención de infección sintomática por SARS-CoV-2. Adicionalmente, se realizó una búsqueda sistematizada hasta el 10 de setiembre en la que se recuperaron 04 documentos sobre la efectividad de este fármaco sobre las variantes de preocupación (VOC) del SARS-CoV-2. CONCLUSIONES: El objetivo de esta nota técnica fue describir la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y efectividad de la combinación de los anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN COV) en la prevención de COVID-19. La intervención evaluada para la prevención de COVID-19 fue la combinación de anticuerpos monoclonales REGEN-COV (Casirivimab (REGN 10933) 600mg e Indevimab (REGN 10987) 60mg) que es administrada por vía subcutánea. Se identificó un ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizado en partes (parte A y B) que evaluaron la eficacia de la combinación REGEN COV (Casirivimab/Imdevimab) para prevenir infección sintomática por SARS-CoV-2 (COVID-19); no se identificó ningún estudio que evaluara la efectividad de este fármaco para la prevención de COVID-19. Se identificaron 4 estudios que evaluaron la capacidad de neutralización de estos anticuerpos frente a las variantes Alpha, Beta, Gamma y Delta del SARS-CoV-2 en estudios in vitro. La combinación REGEN COV (Casirivimab 600mg/Imdevimab 600mg) administrada por vía subcutánea, en pacientes con PCR negativo y exposición a un contacto intradomiciliario con infección por SARS-CoV-2, redujo el riesgo de desarrollar COVID-19 en un 81.4% en relación al riesgo de los que recibieron placebo (1.5% vs 7.8%, RR: 0.186, IC 95% 0.09 ­ 0.35). En relación a los eventos adversos, en la parte A del ECA revisado se reportaron 265/1311 (20.2%) eventos adversos en el grupo de intervención y 379/1306 (29%) en el grupo placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea y reacción en el lugar de inyección. La frecuencia de eventos adversos serios (EAS) fue de 10/1311 (0.8%) en el grupo intervención y de 15/1306 (1.1%) en el grupo placebo. Ninguno de los EAS fueron atribuidos a la vacuna. En el grupo de intervención no se reportó ningún evento de especial interés. Se reportaron 4 fallecimiento después del término del seguimiento, 2 en cada brazo, de los cuales ninguno fue atribuido a la vacunación. En cuanto a la capacidad de neutralización frente a las variantes de preocupación (VOC) del SARS-CoV-2, los estudios revisados informaron que la combinación REGEN COV (Casirivimab/Imdevimab) mantuvo la capacidad de neutralización contra la variante Alpha (B.1.1.7) y Delta (B.1.617.1 y B.1.617.2), y mantuvo parcialmente la capacidad de neutralización contra la variante Beta (B.1.351) y Gamma (P.1), probablemente debido a mutaciones K417N y E484K resistentes a Casirivimab.

Eficacia de Anticuerpos Monoclonales en la prevención y el tratamiento de COVID-19 / Efficacy of Monoclonal Antibody in the Prevention and Treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2 sigue produciendo millones de casos y muertes a nivel global hasta la fecha. Si bien ya existen vacunas eficaces para prevenir dicha enfermedad, algunos medicamentos han mostrado tener un rol terapéutico, como son los anticuerpos monoclonales específicos para proteínas del virus SARS-CoV-2. Por esta razón, se elaboró la presente Revisión Rápida con el fin de identificar y evaluar la evidencia disponible sobre este tema. OBJETIVO: El objetivo de esta revisión es identificar y sistematizar la evidencia disponible sobre la eficacia de los anticuerpos monoclonales específicos para SARS-CoV-2 previniendo el desarrollo de COVID-19, o mejorando los desenlaces clínicos de los pacientes con dicha enfermedad. METODOLOGÍA: Se realizó una revisión rápida basada en dos preguntas: a) En pacientes sin COVID-19 sintomático, ¿el uso de anticuerpos monoclonales específicos para SARS-CoV-2 comparado con no uso o placebo, es eficaz previniendo el desarrollo de COVID-19 sintomático? b) En pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, ¿el uso de anticuerpos monoclonales específicos para SARS-CoV-2 comparado con no uso o placebo, es eficaz mejorando los desenlaces clínicos de los pacientes? Sólo se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados o no. Para ello, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE/PubMed, EMBASE/Ovid, LILACS, la Biblioteca Cochrane, MedRxiv, y BioRxiv. Luego de eliminar duplicados, fueron seleccionaron los ítems que cumplieran con la pregunta de investigación. No se evaluó riesgo de sesgo ni la calidad de la evidencia identificada. RESULTADOS: Se identificaron 14 estudios, 4 sobre prevención post exposición COVID-19, y 10 sobre eficacia mejorando desenlaces clínicos en pacientes con la enfermedad. De estos, 2 fueron en pacientes hospitalizados sin enfermedad crítica, y 8 en ambulatorios. Solo 5 de los 14 estudios fueron publicaciones científicas revisadas por pares. Los estudios encontrados evaluaron los anticuerpos monoclonales: Bamlanivimab (LY-CoV555), Bamlanivimab/Etesevimab (LY-CoV555+LY-CoV016), la combinación Casirivimab/Imdevimab (REGN10933+REGN10987), Sotrovimab (GSK4182136), Regdanvimab (CT-P59), y la combinación Cilgavimab/Tixagevimab (AZD7442, AZD8895+AZD1061). Respecto al desenlace de Prevención de infección sintomática post-exposición, Bamlanivimab 4200mg IV tendría una eficacia a las 8 semanas del 44%. Casirivimab/Imdevimab 600mg/600mg SC tendría una eficacia de 81.4% a los 28 días en pacientes PCR negativos al momento de recibir la medicación, y 31.5% en pacientes PCR positivos. Cilgavimab/Tixagevimab 300mg IM no tendría efecto significativo 30 a 180 días post-exposición, excepto en aquellos con PCR negativo basal, con una eficacia de 73%. Respecto a los desenlaces clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19, ni el estudio ACTIV-3 evaluando Bamlanivimab 7000mg IV, ni el estudio RECOVERY evaluando Casirivimab/Imdevimab 4000 mg/4000 mg IV, encontraron eficacia; ya sea mejorando la recuperación clínica, o disminuyendo muertes/ventilación mecánica, respectivamente. Sobre eficacia del tratamiento en pacientes ambulatorios, los tres reportes del estudio BLAZE-1 concluyen que Bamlanivimab IV combinado con Etesevimab (2800mg/2800mg) reduce la proporción de hospitalizaciones o visita a emergencia o muerte a los 29 días entre un 70% y 84%. El estudio de Regeneron® con Casirivimab/Imdevimab IV 1200mg/1200mg, y 4000mg/4000mg, muestra reducción significativa en atenciones médicas hasta el día 29 de 57% en general, 65% si tenían anticuerpos negativos basales, y 71% con factores de progresión. Otro reporte muestra reducción en hospitalizaciones o muerte de 71.3% (1200/1200mg) y 70.4% (600mg/600mg). Sotrovimab 500mg IV redujo hospitalización o muerte hasta el día 29 en 85%; y Regdanvimab IV redujo hospitalización o necesidad de oxígeno a los 28 días en 54% (40mg/Kg), y en 44% (80mg/Kg). Los tres reportes del estudio BLAZE-1 concluyen que Bamlanivimab IV no reduce la carga viral a los 11 días; en cambio, Bamlanivimab/Etesevimab 2800mg/2800mg IV si reduce la carga a los 7 y 11 días. Los reportes de Regeneron® concluyen que Casirivimab/Imdevimab IV reduce la carga viral al día 7. Regdanvimab no muestra diferencias significativas en la velocidad de negativización del PCR. Ningún estudio mostró diferencias en la proporción de eventos adversos o eventos adversos serios. CONCLUSIONES: Existe evidencia basada en ensayos clínicos, en su mayoría no revisados por pares, que los anticuerpos monoclonales serian medicamentos seguros y eficaces para prevenir enfermedad sintomática luego de exposición, sobre todo en aquellos con PCR negativo para SARS-CoV-2; y también mejorando los desenlaces clínicos (incluyendo hospitalización o muerte) en pacientes ambulatorios con COVID-19. No tendrían eficacia en el tratamiento de pacientes con COVID-19 ya hospitalizados.

Efectos adversos inmunomediados por inhibidores de PD-1 / PD-1 inhibitors immune-mediated side effects

Los anticuerpos monoclonales que inhiben los puntos de control PD-1 y CTLA-4 se usan actualmente en el tratamiento del melanoma y cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas, entre otros. Se refiere el caso de una paciente con cáncer de pulmón en tratamiento con pembrolizumab. La paciente se presentó con edema facial y parálisis facial periférica. En el laboratorio se observó la hormona tirotrofina (TSH) elevada y se llegó al diagnóstico de hipotiroidismo por pembrolizumab. Inició tratamiento con levotiroxina con mejoría clínica. Se presenta este caso por el importante papel del dermatólogo en el manejo multidisciplinario del paciente oncológico. (AU)

Monoclonal antibodies that inhibit PD-1 and CTLA-4 control points are currently used in the treatment of melanoma and metastatic non-small cell lung cancer, among others. The case of a patient, with lung cancer being treated with Pembrolizumab. The patient was presented with facial edema and peripheral facial paralysis and in the laboratory the elevated hormone Tyrotrophin (TSH) was observed, the diagnosis of pembrolizumab hypothyroidism was reached. She started treatment with levothyroxine with clinical improvement. This case is presented by the important role of the dermatologist in the multidisciplinary management of the cancer patient. (AU)

Moderate to severe plaque psoriasis - treatment with drugs of the classic scheme

The Guidelines Project, an initiative of the Brazilian Medical Association, aims to combine information from the medical field in order to standardize producers to assist the reasoning and decision-making of doctors. The information provided through this project must be assessed and criticized by the physician responsible for the conduct that will be adopted, depending on the conditions and the clinical status of each patient.

Psoriasis in moderate grave plaque - immunobiological treatment

The Guidelines Project, an initiative of the Brazilian Medical Association, aims to combine information from the medical field in order to standardize producers to assist the reasoning and decision-making of doctors. The information provided through this project must be assessed and criticized by the physician responsible for the conduct that will be adopted, depending on the conditions and the clinical status of each patient.

Dupilumab in the treatment of severe atopic dermatitis refractory to systemic immunosuppression: case report / Dupilumabe no tratamento da dermatite atópica grave refratária à imunossupressão sistêmica: relato de caso

ABSTRACT Case report of a patient with severe atopic dermatitis who showed a good response to dupilumab. She had already used two immunosuppressive agents, cyclosporine A and mycophenolate mofetil, for the treatment of atopic dermatitis with no proper control of the disease. She had also been taking all measures to control severe cases of the disease: bath and environmental controls, topical potent corticosteroids and emollients. She presented constant pruritus and skin lesions, frequent skin infections e poor quality of life. She also developed depression due to her disease. Recently, dupilumab, a new biological agent, was approved for the treatment of moderate/severe atopic dermatitis in many countries, including Brazil. Dupilumab is a monoclonal antibody with a common alpha chain of interleukin (IL) 4 and IL-13 receptors, two cytokines involved in the Th2 profile immune response that promote atopic inflammation. In a pioneer way in Brazil, the patient initiated the treatment with an attack dose of 600mg subcutaneous of dupilumab and 300mg subcutaneous every other week. Up to now, she has taken four applications, presenting a great improvement of the disease and her quality of life. There were no adverse effects, nor in the injection site nor of other kind. Patient and her family are very satisfied, and the medical team evaluates that the treatment is being well succeed. The case report described here subsidizes the use of dupilumab in the treatment of severe atopic dermatitis refractory to use of immunosuppressive agents.

RESUMO Relatamos o caso de uma paciente com dermatite atópica grave, que mostrou boa resposta ao dupilumabe. Ela já tinha usado dois agentes imunossupressores, a ciclosporina A e o micofenolato de mofetila, para o tratamento da dermatite atópica, sem obter o controle adequado da doença. Ela também vinha fazendo uso de todas as medidas de controle para casos graves da doença: cuidados com o banho, controle ambiental, corticosteroides potentes tópicos e emolientes. Apresentava prurido e lesões cutâneas constantes, infeções de pele frequentes e qualidade de vida ruim. Passou a apresentar depressão devido à sua doença. Recentemente, o dupilumabe, um agente biológico novo, foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica moderada a severa em muitos países, incluindo o Brasil. Dupilumabe é um anticorpo monoclonal cujo alvo é a cadeia alfa comum aos receptores da interleucina (IL) 4 e IL-13, duas citocinas envolvidas no perfil de resposta imune Th2, que promove inflamação atópica. De modo pioneiro no Brasil, a paciente iniciou o tratamento, com dose de ataque de 600mg por via subcutânea de dupilumabe e 300mg também por via subcutânea a cada 2 semanas. Até o momento deste relato, ela realizou quatro aplicações, apresentando grande melhora da doença e da qualidade de vida. Não houve efeitos adversos, nem no local da injeção e nem de outro tipo. A paciente e sua família estão muito satisfeitas, e os médicos que a tratam avaliam que a terapia está sendo bem-sucedida. Este relato de caso subsidia o uso de dupilumabe no tratamento da dermatite atópica grave refratária ao uso de imunossupressores.

Características humorales de los tumores de cabeza y cuello en pacientes tratados con nimotuzumab / Humoral characteristics of head and neck tumors in patients treated with nimotuzumab

Se efectuó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de 36 pacientes incluidos en el ensayo clínico (fase IV) Seguridad y efectividad del nimotuzumab en tumores de cabeza y cuello, desarrollado en el Hospital Oncológico Conrado Benítez de Santiago de Cuba, desde enero de 2013 hasta diciembre de 2016, con vistas a identificar las características humorales de dichos tumores en los afectados. Se utilizó la prueba t de Student con una significación estadística de p <0,05. Predominaron el sexo masculino en mayores de 60 años de edad, los efectos adversos clínicos y el tumor de faringe; el estadio clínico III y el carcinoma epidermoide bien diferenciado fueron los más frecuentes. No existieron diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros de laboratorio antes del tratamiento combinado con nimotuzumab y durante este. Dicho medicamento constituyó una alternativa terapéutica segura, ventajosa y factible como parte del plan terapéutico convencional en las condiciones asistenciales

An observational, descriptive and retrospective study of 36 patients included in the (phase IV) clinical trial Security and effectiveness of nimotuzumab in head and neck tumors was carried out. It was developed at Conrado Benítez Oncological Hospital in Santiago de Cuba, from January, 2013 to December, 2016, aimed at identifying the humoral characteristics of these tumors in the affected patients. The Student t test was used with a statistical significance of p <0.05. There was a prevalence of the male sex in older than 60 years, the clinical adverse effects and the pharynx tumor; the clinical stage III and the well differentiated epidermoid carcinoma were the most frequent findings. There were no statistically significant differences among the laboratory parameters before and during the combined treatment with nimotuzumab. This medication constituted a sure, advantageous and feasible therapeutic alternative as part of the conventional therapeutic plan in assistance conditions

Avaliação do programa de uso da imunoglobulina palivizumabe no Estado de São Paulo, Brasil / Assessment of the program for use of the monoclonal antibody palivizumab in São Paulo State, Brazil / Evaluación del programa de uso de la inmunoglobulina palivizumab en el Estado de São Paulo, Brasil

O objetivo deste estudo foi avaliar o programa de uso da imunoglobulina palivizumabe no Estado de São Paulo, Brasil. Adotou-se o referencial de avaliação proposto por Donabedian, e os dados foram discutidos com base nas recomendações da Portaria que regulamenta o uso da palivizumabe em rede nacional e no Manual de Normas e Procedimentos para Vacinação. Foram incluídos os 16 locais de aplicação do estado, bem como 693 crianças/mães inscritas no programa em 2014 (85,1% da população elegível). Para avaliação da estrutura e processo foram criados escores que permitiram classificar os locais de aplicação em adequado, parcialmente adequado e inadequado, quando havia até 10%, de 11-20% e superior a 20% de desconformidades, respectivamente. Para a avaliação de resultado, buscou-se associação entre falha na tomada da palivizumabe e a necessidade de hospitalização por doença/sintomatologia respiratória, baseando-se em odds ratio pontual e intervalar, com intervalo de 95% de confiança e valor de p crítico < 0,05. Dos 11 postos de aplicação que tiveram estrutura classificada como adequada, apenas dois apresentaram processo adequado, quatro apresentaram processo inadequado e cinco parcialmente adequados. O risco de hospitalização em UTI por doença/sintomatologia respiratória aumentou em média 30% a cada falha (p = 0,003; OR = 1,30; IC95%: 1,09-1,55). Conclui-se que ter estrutura do programa de uso da imunoglobulina no Estado de São Paulo favorável não resultou, necessariamente, em processo adequado. Em geral, a situação da estrutura foi melhor do que a de processo. Mostrou-se relevante a aplicação de todas as doses da imunoglobulina para a prevenção de internação por doença/sintomatologia respiratória.

This study aimed to assess the program for use of the monoclonal antibody palivizumab in São Paulo State, Brazil. The evaluation adopted the frame of reference proposed by Donabedian, and the data were discussed on the basis of the guidelines from the Ruling on the use of palivizumab in the national network and in the Manual on Standards and Procedures for Vaccination. Sixteen application services in the state were included, with 693 children/mothers enrolled in the program in 2014 (85.1% of the eligible population). For the structure and process evaluation, scores were created that allowed classifying the application services as adequate, partially adequate, and inadequate (non-compliance rates were ≤ 10%, 11-20%, and > 20%, respectively). Results were evaluated according to the association between failure to administer palivizumab and need for hospitalization due to respiratory disease/symptoms, based on the point and interval odds ratios, with 95% confidence interval and critical p-value < 0.05. Of the 11 application services whose structure was classified as adequate, only two showed adequate process, four showed inadequate process, and five partially adequate process. Risk of ICU admission due to respiratory disease/symptoms increased on average by 30% for each failure (p = 0.003; OR = 1.30; 95%CI: 1.09-1.55). In conclusion, having a favorable structure for the program for use of palivizumab in São Paulo State did not necessarily result in an adequate process. In general, the situation with the structure was better than the process. All doses of the monoclonal antibody need to be administered in order to prevent hospitalization from respiratory disease/symptoms.

El objetivo de este estudio fue evaluar el programa de uso de la inmunoglobulina palivizumab en el Estado de São Paulo, Brasil. Se adoptó el sistema referencial de evaluación propuesto por Donabedian, donde los datos se discutieron en base a las recomendaciones del decreto que regula el uso del palivizumab en la red nacional y en el Manual de Normas y Procedimientos para la Vacunación. Se incluyeron 16 espacios de aplicación en el estado, así como a 693 niños/madres inscritas en el programa en 2014 (85,1% de la población elegible). Para la evaluación de la estructura y proceso se crearon marcadores que permitieron clasificar los lugares de aplicación como: adecuado, parcialmente adecuado e inadecuado, cuando había hasta un 10%, de 11-20% y superior al 20% de discordancias, respectivamente. Para la evaluación del resultado, se buscó la asociación entre el fallo en la toma del palivizumab y la necesidad de hospitalización por enfermedad/sintomatología respiratoria, basándose en la razón de probabilidades puntual y con intervalos, con un intervalo del 95% de confianza y valor de p crítico < 0,05. De los 11 puestos de aplicación que contaron con una estructura clasificada como adecuada, solamente dos presentaron un proceso adecuado, cuatro presentaron proceso inadecuado y cinco parcialmente adecuados. El riesgo de hospitalización en la UTI por enfermedad/sintomatología respiratoria aumentó de media un 30% con cada fallo (p = 0,003; OR = 1,30; IC95%: 1,09-1,55). Se concluye que contar con una estructura del programa de uso de la inmunoglobulina en el Estado de São Paulo no resultó favorable, necesariamente, en un proceso adecuado. En general, la situación de la estructura fue mejor que la del proceso. Se mostró relevante la aplicación de todas las dosis de inmunoglobulina para la prevención del internamiento por enfermedad/sintomatología respiratoria.

Predictores del uso off-label de rituximab en pacientes adultos: un estudio piloto / Off-label use of rituximab and associated factors in adult patients: a pilot study abstract

Introducción: comprender los factores que condicionan el uso off-label de los agentes monoclonales es crucial para su utilización racional. El objetivo de nuestro estudio fue describir la prevalencia de uso off-label de rituximab y los factores médicos, clínicos y socioeconómicos que se vinculan con dicha práctica. Métodos: estudio de corte transversal retrospectivo. Incluimos pacientes adultos con una primera indicación de rituximab entre 2010 y 2016. La exposición primaria fue definida como el momento de la pérdida de patente de rituximab. Otros factores considerados fueron el diagnóstico de base y las comorbilidades, así como también datos referentes a los médicos tratantes. El evento primario fue la prevalencia de prescripción off-label de rituximab. Utilizamos un modelo de regresión logística para estimar la asociación entre el tiempo y el evento primario. Resultados: de 160 pacientes adultos que iniciaron tratamiento con rituximab y fueron potencialmente elegibles se tomó una muestra aleatoria; 22 de ellos fueron incluidos en el análisis final. La prevalencia de uso off-label fue del 30,4% (IC 95%, 13,9 a 54,9%). No evidenciamos un cambio en el patrón de prescripción de rituximab asociado al tiempo de caída de la patente. El único factor predictor de dicho uso fueron las internaciones previas (7 vs. 1, p = 0,04). Conclusión: el uso off-label de rituximab es frecuente en nuestra población. Futuros estudios deberían estar dirigidos a determinar los factores asociados a esta práctica, así como a estimar el impacto en términos de eficacia y potencial toxicidad en esta población. (AU)

Background: the description of those characteristics that are associated with the off-label use of monoclonal antibodies remains paramount if we are to maximize the rational use of available resources. Our main objective was to describe the prevalence of off-label use of Rituximab, in addition to its associated factors (for example, prescribing physician and patient´s clinical and socioeconomic characteristics). Methods: we designed a retrospective cross-sectional study which included patients starting treatment with Rituximab between 2010 and 2016. Our main exposure was the time when Rituximab´s patent expired. Other potential factors associated with the off-label prescription pattern were baseline diagnosis and comorbidities in addition to the main characteristics of the prescribing physician. The main outcome was the prevalence of off-label use of Rituximab. We used a multivariate logistic regression model in order to estimate the association between time and our main endpoint. Results: out of 160 eligible patients that started treatment with Rituximab we included 22 adult patients in our main analysis by conducting a random sampling procedure. The prevalence of off-label use was 30.4% (95% CI, 13.9 to 54.9%). We did not find a change in the prescription pattern of Rituximab with regards to time and patent expiration. The only factor associated with off-label use were previous hospitalizations (7 vs. 1, p = 0.04). Conclusions: the off-label use of Rituximab is common in our population. Future studies evaluating distinct factors associated with such use as well as its impact in both potential efficacy and toxicity are warranted. (AU)

Eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastáscio HER2 positivo sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of patients with HER2 positive metastatic breast cancer without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación a trastuzumab y docetaxel (P+T+D), apra el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previa para enfermedad metastásica. Aspectos Generales: A nível mundial, el cácner de mama es el tipo de neoplasia maligna con mayor frecuencia, así en el 2012 se diagnosticaron aproximadamente 1.7 millones de nuevos casos. En Perú, según la vigilancia epodemiológica de cáncer, del total de casos reportados entre el 2006 y el 2011, el cáncer de mama fue el tercero más frecuente, representado aproximadamente el 10% del total de casos de cáncer, mientras que en mujeres la neoplasia mamaria representó el segundo tipo de cáncer más frecuente (16.6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que al igual que trastuzumab se une a dominio extracelular de membrana de HER2. Sin embargo, el sitio específico de unión (epítopo) es distinto, trastuzumab se une al dominio IV, mientras que pertuzumab se une al dominio II. Así, se observó que pertuzumab inhibía la dimerización de HER2, evitando que este se una con otros receptores como el HER3. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible que responda adecuadamente la pregunta PICO de esta evaluación: MEDLINE (PubmedO, LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRABE LIBRARY, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), TRIPDATABASE, National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social-IETS Colombia, National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN Guidelines). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta diciembre 2016 que sustente el uso de perbuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previsa. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta diciembre 2016 en relación al uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER2 positivo como una alternativa de tratamiento de primera línea más eficaz y segura que trastuzumab en combianción con docetaxel. El Instituto de Evalución de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de dos años a partir de la fecha de publicación del presente dictamen preliminar, el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER positivo, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, se establece que el efecto del uso de este medicamento se evaluará con datos de los pacientes que hayan recibido el tratamiento en EsSalud por el tiempo autorizado para determinar su impacto. Con esa información se realizará una reevaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica al terminar la vigencia de este dictamen.

Eficacia y seguridad de la adición de panitumumab a folfox o folfiri como tratamiento de primera línea en pacientes con cancer colrectal metastásico con gen kras no mutado (wild type) e irresecable / Efficacy and safety of the addition of panitumumab to folfox or folfiri as first-line treatment in patients with metastatic col- rectal cancer with non-mutated (wild type) kras gene and unresectable

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de panitumumab asociado a quimioterapia como primera línea de tratamiento de cácner colorrectal metastásico. Aspectos Generales: El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en los países occidentales. Al momento del diagnóstico, alrededor del 20-25% de los pacientes presentan cáncer colorrectal metastásico (CCRm), mientras que se estima que entre el 20 y el 35% lo desarrollará durante el curso de la enfermedad. Además, entre el 80% y el 90% de los casos de CCRm son irresecables. A pesar de los avances en el tratamiento del CCRm, el propósito aún es pobre, con una tasa de sobrevida a los 5 años que varía entre el 10% al 20%. Tecnología Sanitaria de Interés: Panitumumab, es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano IgG2, que se une con gran afinidad y especialidad al EGFR humano. El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a una subfamilia de receptores de las tirosinas quinasas de tipo I, que incluye el EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, HER4. El EGFR potencia el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluidos la piel y los folículos pilosos, y se expresa en una variedad de células tumorales. La unión panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de interleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. El EGFR juega un rol importante en el desarrollo de CCR, por lo que su inhibición podría dar la impresión de ser una estrategia prometedora de tratamiento para CCRm. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda sistematica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la adición de panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI comparado con FOLFOX o FOLFIRI, para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, irresecable, KRAS no mutado, ECOG-2. La búsqueda s einició revisando la inforamción sobre el uso del medicamiento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de Pubmed, TRIPDATABASE y www.clinicals.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Helath and Care Excelence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y The Cochrane Collaboration. RESULTADOS: Sinopsis de la Eidenci: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de panitumumab asociado a quimioterapia para el tratamiento de CCRm irresecable, KRAS no mutado. CONCLUSIONES: El tratamiento para el CCRm recomendado consiste en quimioterapia sistémica con FOLFOX, FOLFIRI o XELOX, todos los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. De acuerdo a las GPC revisadas, la adición de panitumumab a quimioterapia es opcional y condicionada a la ausencia de mutaciones KRAS y de la ubicación de las lesiones en el lado izquierdo. La evidencia evaluada en relación a la adición de panitumumab a FOLFOX en comparación con FOLFOX solo, no muestra benefícios en términos de aumento de la sobrevida global ni de la calidad de vida. Los benefícios en términos de SLP mostrados en el dictamen son modestos y provienen de análisis de subgrupos en que se ha perdido la aleatorización. La evidencia econtrada en relación a la adición de panitumumab a FOLFIRI en comparación con FOLFIRI solo, no pudo ser considerada para el presente dictamen por que proviene de estudios fase II, sin brazo comparador. La adición de panitumumab a quimioterapia presenta una incidencia alta de toxicidad dermatológica (>90%), con un 34 % d eEA dermatológicos grado 3 y menos de 1% de EA dermatológicos grado 5. Asismismo, la incidencia de eventos adversos no dermatológicos grado 3 o 4 fue del 82% y de eventos adversos serios fue de 40%. Así, la relación riesgo benefício no es clara, por lo que, no se encontraron argumentos técnicos que justifiquen la adición de panitumumab a la quimioterapia sistémica (FOLFOX o FOLFIRI) como primera línea de tratamiento para cpancer colorrectal irresecable, KRAS no mtado. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud-IETSI, no aprueba la adición de panitumumab a quimioterapia a base de FOLFOX o FOLFIRI como tratamiento de primera línea para cáncer colorrectal metastásico, irresecable, KRAS no mutado.

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastasico)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de nivolumab como tratamiento de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno (MM), irresecable o metastásico. Aspectos Generales: El Melanoma es un tumor maligno que se origina en los melanocitos y afecta principalmente a la piel. Los melanomas pueden aparecer también en el ojo (úvea, conjuntiva y el cuerpo ciliar), las meninges o en varias superficies de mucosa. ). Mientras que los melanomas son usualmente fuertemente pigmentados, ellos también pueden ser amelanóticos. Los melanomas son causantes de cerca del 90% de las muertes asociadas con los tumores cutáneos, incluso los tumores pequeños pueden tener tendencia a la metástasis y por lo tanto tener un pronóstico desfavorable. Tecnologia Sanitaria de Interés: Nivolumab: Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) es un anticuerpo humano monoclonal (inmunoglobulina G4) que bloquea al receptor 1 de la proteína de la muerte celular programada, denominada PD-1. Este receptor es parte de un proceso de control inmunológico; por lo tanto, al bloquear la actividad de la molécula PD-1 expresadas por los linfocitos, se impiden las respuestas inmunes de regulación negativa (down-regulation) y permite que los linfocitos continúen activados facilitando la muerte de las células tumorales. METODOLOGIA: Estrategia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de los pacientes con melanoma maligno, irresecable o metastásico. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov , para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nivolumab para el tratamiento del MM irresecable o metastásico. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de \r\ninclusión. Se incluyeron dos GPC, la guía realizada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) publicada en el 2015, y la guía del Instituto Nacional para excelencia en el cuidado y salud (NICE). Se incluyó una ETS realizada por Instituto Nacional para excelencia en el cuidado y salud (NICE). Por corresponder a distintos Sistemas de salud el del Reino Unido y el del Perú, se evaluaron por separado dos ECAs incluidos el ETS realizado por NICE. CONCLUSIONES: El melanoma es un tumor maligno que se origina en los melanocitos cuya incidencia está aumentado en el mundo. La cirugía puede ser curativa cuando la enfermedad es detectada de manera temprana, pero incluso los casos resecados pueden recurrir y progresar con metástasis. El pronóstico del MM permanece siendo muy pobre con una sobrevida global menor al 15% a los 5 años. La evidencia respecto a la eficacia de nivolumab en pacientes con MM respecto a quimioterapia, incluida la dacarbazina, proviene de dos ensayos clínicos aleatorizados (CheckMate-066 y CheckMate-037); sin embargo, debido a la heterogeneidad entre ellos no ha sido posible su análisis conjunto en un metaanálisis. El efecto estimado de nivolumab respecto a dacarbazina en el análisis interino permanece siendo clínicamente relevante considerando la sobreestimación estimada por Bassler. Desde un HR de 0.43 hasta uno de 0.60 si el estudio hubiera continuado. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e \r\nInvestigación-IETSI, aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes con MM (irresecable o metastásico) según lo establecido en el anexo 1. La vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación. Se establece que el efecto del uso de este medicamento se evaluará \r\ncon datos de los pacientes que hayan recibido el tratamiento por el tiempo autorizado para determinar su impacto. Esta información servirá para una reevaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica al terminar la vigencia de este dictamen.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of pembrolizumab in the treatment of patients with malignant melanoma with metastatic or unresectable disease without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologias en Salud e Investigaciones (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de pembrolizumab para su uso en pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo, dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Generalidades: Los melanomas a nivel mundial representam un problema de salud pública vigente y creciente. De hecho su incidencia no sólo ha aumentado en las últimas décadas sino que también ha aumentado su mortlidad, comparado con otros tipos de cáncer. Tecnología Sanitaria de Interés: Pembrolizumab: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que actúa sobre la via del receptor de muerte programada 1 (PD-1) bloqueando su interación con PD-L1 y PD-L2. Dado que el receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, al bloquearlo permite la reactivación de la inmunidad anti-tumor. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática y revisado coon el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Society for Medical Oncology (ESMO) de Europa, Medline/Pubmed, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, Nationa Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, Sociedad Española de Oncologia Médica (SEOM) de Espanã, Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: Luego de revisar un total de 77 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, se filtraron 35 estudios, de los cuales sólo seis fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis, incluyendo dos ensayos clínicos, tres guías clínicas y uuna evaluación de tecnología. Sinopsis de la Evidencia: Al realizar la búsqueda amplia de guías de prática clínica en Googl Académico así como en las bases de datos revisadas se encontró una gran varidad de guías específicas para el maenejo de pacientes con melanoma maligno. Sin embargo, entre las guías revisadas sólo se encontró tres en las cuales se listó pembrolizumab como una alternativa de tratamiento para el maenjo de pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico, elaboradas respectivamente por SEOM de España, ESMO de Europa y NCCN de los Estados Unidos por lo que a continuación resumiremos lo que plantea esta guía. CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencias que sustenten el uso de pembrolizumab como uma alternativa más eficaz y segura a la quimioterapia con dacarbacina (DTIC) en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de melanoma maligno irresecable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigaciones-IETSI, no aprueba el uso de pembrolizumab como tratamiento para los pacientes con diagnóstico de melanoma maligno irresecable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo.

Eficacia y seguridad del uso de tocilizumab para el tratamiento de artritis idiopatica juvenil en pacientes con falla alt ratamiento con aines, glucocorticoides y farmes / Efficacy and safety of the use of tocilizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis in patients with failure to treat with aines, glucocorticoids and pharmacies

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación del uso fuera del petitorio de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con Artritis Idiopática Juvenil refractarios a tratamiento con FARMES. La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) engloba varios tipos de artritis crónica cuyo inicio se da antes de los 16 años, y está dada de manera general por un mal funcionamiento del sistema inmune que resulta en producción excesiva de moléculas pro-inflamatorias dirigidas principalmente a la membrana (revestimiento de las articulaciones). Tecnologia Sanitaria de Interés: Tocilizumab, con nombre comercial Actemra, es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina-6 (IL-6). Este anticuerpo se une a los receptores de IL-6 que se encuentran en las membranas celulares o disueltos en el plasma, interrupiendo la unión de la IL-6 con su receptor en los tejidos. La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria secretada por células del sistema inmune, y que participa en diversas patologias asociadas a procesos inflamatorios. Tocilizumab ejerce su acción bloqueando los receptos de IL-6 de tal manera que no pued ser activada la cascada de señalización intracelular que lleva a la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Estrategia de Busqueda: Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tocilizumab para el tratamiento de Artritis Idiopática Juvenil de varidad sistémica. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food And Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas wev de grupos dedicados a la invstigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE); y especializados en Enfermedades Reumatoides como el American College or Rheumatology (ACR). RESULTADOS: Sinopsos de la Evidencia: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de tocilizumab como tratamiento de pacientes con Artritis Idiopática Juvenil varidad sistémica refractaria a tratamiento convencional con AINEs, corticoides y FARMEs. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: La GPC y la ETS recomiendan el uso de tocilizumab como una alternativa de tratamiento de AIJ sistémica en niños mayores de 2 años quienes han presentado una respuesta inadecuada a AINEs, corticosteroides sistémicos y metotrexato (FARME). Tocilizumab presenta una mayor frecuencia de eventos adversos moderados y severos en comparación con placebo. Sin embargo, estos son controlables. Tocilizumab no está recomendado para el tratamiento de pacientes mayores de 2 años con AIJ que responden al tratamiento con metotrexato o no han sido tratados con metotrexato previamente. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de tocilizumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de AIJ variedad sistémica refractaria a AINEs corticosteroides y FARMEs.

Seguridad y eficacia de ipilimumab en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo / Safety and efficacy of ipilimumab in the treatment of patients with malignant melanoma with metastatic or unresectable disease without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de ipilimumab para su uso en pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo, dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de Essalud. Generalidades: La creciente incidencia de melanomas a nivel mundial representa un problema de salud pública. Esta incidencia no sólo ha aumentado continuamente en las últimas décadas sino que también su mortalidad, que se ha incrementado en relación a otros tipos de cáncer. Tecnología Sanitaria de Interés: Ipilimumab: Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), que es una molécula que se expresa en las células T y juega un rol crítico en la regulación de la respuesta inmune natural. Como tal, Ipilimumab fue diseñado para bloquear la actividad de la CTLA-4 y con ello aumentar y prolongar la respuesta inmune de células T y, como consecuencia, mantener la respuesta inmune contra las células cancerosas. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: Medline/Pubmed, Embase, Scopus, Web of Science, The Cochrane Library, Health System Evidence, Translating Research into Practice (TRIP Database), The Institute for Health Technology Assessment Ludwig Boltzmann Gelsellschaft (LBI-HTA) de Austria, The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos, The National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO). RESULTADOS: Luego de revisar un total de 329 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 27 estudios relevantes para nuestra pregunta PICO de interés (Tabla 1), de los cuales sólo 5 fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis toda vez que constituían referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo 1 ensayo clínico, 2 guías clínicas y 2 evaluaciones de tecnología. CONCLUSIONES: No se ha encontrado en la presente evaluación de tecnología sanitaria evidencia consistente que establezca cual es el beneficio neto que se pueda atribuir al ipilimumab con respecto a la quimioterapia en base a DTIC en pacientes con melanoma metastásico o irresecable sin tratamiento sistémico previo. Futuros ensayos clínicos que comparen directamente ipilimumab versus DTIC permanecen pendientes para establecer si el primero constituye una alternativa más eficaz y segura que el segundo, con lo que se podrían diseñar estudios farmacoeconómicos que establezcan de manera más precisa su costo-efectividad, especialmente para contextos como el peruano. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de ipilimumab como tratamiento para los pacientes con diagnóstico de melanoma maligno metastásico o irresecable, sin tratamiento sistémico previo.

Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cancer de mama localmente avanzando en pacientes com receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo / Safety and efficacy of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel in neoadjuvant treatment of locally advanced breast cancer in patients with HER2-positive receptors who have not received prior treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de la combinación de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado HER2 positivo. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en la población general (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%) (1-3). El tratamiento quirúrgico es la principal opción terapéutica en este grupo de pacientes, a pesar de ello no todas pueden ser operadas incialmente. Se considera terapia neoadyuvante aquel tratamiento sitémico que se aplica antes de la terapia quirúrgica definitiva (i.e terapia preoperatoria). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un medicamento desarrollado por Roche y aprobado por la FDA en el 2012, en combinación con trastuzumab y docetaxel, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico sin tratamiento previo y positivo al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 Asimismo, en el 2013, ha sido aprobado para su uso como tratamiento neoadyuvante. Este medicamento es un anticuerpo monoclonal, el primero de una clase de agentes conocidos como "Inhibidores de dimerización HER". Se une al HER2 ysubsecuentementeinhibe la dimerización del HER2 con otros receptores HER (i.e., HER3, HER1 y HER4), especialmente con HER3, reduce el porcentaje de heterodímeros HER2-HER3, e inhibe la señalización celular. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Debido a su mayor nivel de evidencia se evaluarona estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. Adicionalmente, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaran la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama con receptor HER2 positivo localmente avanzado, sin tratamiento previo. Se consideraron estudios recientes para presente búsqueda (últimos 5 años, del 2011 hasta enero 2016) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http://apps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH (https://clinicaltrials.qov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual que permitiera evaluar el uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes HER2 positivo, sin tratamiento previo; en comparación al uso de trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos. CONCLUSIONES: Actualmente, trastuzumab está incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de Cáncer de mama HER 2 positivo, lo que incluye su uso en neoadyuvancia. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento de alta tecnología al que los pacientes con cáncer de mama que requieren de neoadyuvancia pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que las tecnologías nuevas demuestren beneficio. El añadir pertuzumab a los esquemas que contienen trastuzumab no ha demostrado aún ofrecer un beneficio mayor, contando con estudios poco sólidos metodológicamente publicados hasta la fecha (Enero 2016). La evidencia disponible al momento no justifica el uso de pertuzumab para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama, pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., trastuzumab-quimioterapia basada en taxanos) con beneficio demostrado y que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzando en pacientes HER positivo que no hayan recibido tratameinto previo.

Drastic effect of ranibizumab on choroidal neovascularization in idiopathic angioid streaks / Efeito dramático do ranibizumabe na neovascularização de coroide em estrias angióides idiopáticas

ABSTRACTA 28-year-old man presented with bilateral vision loss. His best-corrected visual acuity (BCVA) was 0.3 in the right eye (OD) and 0.6 in the left eye (OS). Fundoscopy and fluorescein angiography showed angioid streaks encircling the optic discs of both eyes (OU). Spectral Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT) showed bilateral macular serous detachment. Systemic and ocular screening tests showed no specific cause for the angioid streaks. The patient had previously received pegaptanib sodium injection on three occasions, photodynamic therapy in OS, and no treatment in OD. Upon intravitreal injection of ranibizumab (twice in OU), subretinal fluid was nearly eliminated in OU. BCVA increased to 0.6 in OD and 0.9 in OS, and remained improved until 6 months after treatment.

RESUMOUm homem de 28 anos apresentou-se com perda de visão bilateral. A melhor acuidade visual corrigida (BCVA) era 0,3 no olho direito (OD) e 0,6 no olho esquerdo (OS). A fundoscopia e a angiofluoresceinografia demonstraram estrias angióides ao redor dos discos ópticos em ambos os olhos (OU). A tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT) demonstrou descolamento seroso macular bilateral. Testes de triagem sistêmicas e oculares não mostraram causa específica para estrias angióides. O paciente tinha um historia de três tratamentos com injeção de pegaptanibe sódico e terapia fotodinâmica em OS e nenhum tratamento em OD. Após a injeção intravítrea de ranibizumabe (duas vezes em OU), fluido sub-retiniano quase desapareceu em OU. BCVA melhorou para 0,6 em OD e 0,9 em OS e não se alterou até o sexto mês de tratamento.

Thyroid function, autoimmunity and nodules in hematological malignancies

Objective Hematological malignancies encompass a large spectrum of disease entities whose treatment by chemo/radiotherapy could lead to thyroid complications. To the best of our knowledge, no study has simultaneously addressed thyroid function, autoimmunity and nodularity. Therefore, we decided to conduct one.Materials and methods We evaluated 82 Caucasian patients (36 women and 46 men), who were treated at our Oncology division for hematological malignancies (multiple myeloma, chronic myeloid leukemia, chronic lymphatic leukemia, non-Hodgkin lymphoma and polycythemia vera) and compared them with a control group of 104 patients. Patients who had received or were receiving external head/neck radiotherapy were excluded. All oncological patients and control individuals underwent thyroid ultrasonography and thyroid function and autoimmunity tests.Results A lower prevalence of enlarged thyroid and nodules were found in patients with respect to controls. The rate of thyroid nodules was the highest in multiple myeloma and polycythemia vera, and the lowest in chronic lymphatic leukemia. Non-Hodgkin lymphoma patients had the smallest thyroid nodules while men with multiple myeloma the biggest ones. No patient had hypothyroidism, while 5.6% of patients had subclinical hyperthyroidism. In contrast, within the control group the rates of hypothyroidism and hyperthyroidism, overt and subclinical, were 3.8%, 20.2%, 0% and 0% respectively. Moreover, the overall rate of thyroid autoantibody positiveness in patients was significantly lower than controls.Conclusion In our experience, we found a significantly lower prevalence of thyroid abnormalities in hematologic patients who underwent chemotherapy, but not radiotherapy, with respect to controls. Arch Endocrinol Metab. 2015;59(3):236-44.

Comparison of the effects of subconjunctival and topical anti-VEGF therapy (bevacizumab) on experimental corneal neovascularization / Comparação do efeito da terapia anti-VEGF (bevacizumab) subconjuntival e tópica na neovascularização corneana experimental

Purpose: To compare the effects of bevacizumab applied either subconjunctivally or topically, in a rat model of corneal neovascularization induced by alkali burn. Methods: The right corneas of 24 Wistar-Albino rats were cauterized with silver nitrate sticks. The rats were divided randomly and equally into three groups: no treatment control (n=8), subconjunctival bevacizumab treatment (n=8), and topical bevacizumab treatment (n=8). Immediately following cauterization, the subconjunctival group was treated with a 0.05 ml (1.25 mg) bevacizumab subconjunctival injection. The topical group was treated with 10 mg/ml bevacizumab twice daily, and the control group received subconjunctival saline injections twice daily. The burn stimulus and neovascularization scores were evaluated using a technique previously described by Mahoney and Waterbury. Digital photographs were obtained before the eyes were enucleated and corneal sections were then analyzed by histopathology. Results: The mean burn stimulus score was 1.86 ± 0.6 and there was no statistical difference between the groups (p=0.730). The mean neovascularization scores in the subconjunctival and topical bevacizumab groups were statistically lower than the control group (p<0.05). The mean percentage area of corneal neovascularization was 82.5 ± 22.1 in the control group, 42.7 ± 15.0 in the subconjunctival group, and 55.8 ± 18.2 in the topical group. The differences between the control and treatment groups were statistically significant (p<0.05). Histopathology showed that the treatment groups presented less neovascularization, inflammation, and fibroblast activity than the control group (p<0.05). Conclusions: This study demonstrates that both subconjunctival and topical administrations of bevacizumab inhibit corneal neovascularization and decrease inflammation and fibroblast activity in a rat model of corneal neovascularization induced by alkali burn. .

Objetivo: Comparar o efeito de bevacizumab aplicado subconjuntival e topicamente em um modelo de neovascularização de córnea de ratos induzida por queimadura alcalina. Métodos: Córneas direitas de 24 ratos Wistar-Albino foram cauterizados por nitrato de prata. Os indivíduos foram divididos aleatoriamente e igualmente em três grupos: controle (n=8), o bevacizumab subconjuntival (n=8), o bevacizumab tópico (n=8). Imediatamente após a cauterização, 0,05 ml (1,25 mg) de bevacizumab foi injetado no grupo subconjuntival. Grupo tópico foi inculcado com 10 mg/ml de bevacizumab duas vezes por dia. O grupo controle recebeu solução salina normal, topicamente, duas vezes ao dia. A graduação do estímulo da queimadura e a graduação da neovascularização foram avaliados utilizando a técnica descrita por Mahoney e Waterbury. Fotografias digitais foram obtidas dos olhos serem enucleados. Seções da córnea foram analisadas por histopatologia. Resultados: A média da graduação do estímulo da queimadura foi de 1,86 ± 0,6 e não houve diferença estatisticamente entre os grupos (p=0,730). As médias das graduações da neovascularização no grupo bevacizumab subconjuntival e no grupo bevacizumab tópico foram estatisticamente menores do que o grupo controle (p<0,05). A percentagem média de área de neovascularização da córnea foi de 82,5 ± 22,1 no grupo controle, 42,7 ± 15,0 no grupo subconjuntival e 55,8 ± 18,2 no grupo tópico. As diferenças entre os grupos de tratamento e grupo de controlo foram estatisticamente significativos (p<0,05). A histopatologia mostrou que os grupos de tratamento apresentavam menos neovascularização, inflamação e atividade de fibroblastos do que o grupo controle (p<0,05). ...